Un día como hoy, pero el 21 de diciembre de 1595, es fundada en riberas del río Orinoco, a poca distancia de su unión con el río Caroní, en el actual estado Bolívar, la población colonial de Santo Tomé de Guayana.
Su creación estuvo a cargo del explorador español Antonio de Berrío, quien fue enviado por orden real desde la Nueva Granada con la misión de colonizar la región de la Guayana, nombrada así por los indígenas caribes que poblaban esta amplia zona del sur venezolano.
Sin embargo, los continuos asaltos por parte de piratas ingleses e indígenas que llegaban a la ciudad por el Orinoco y desde la zona sur de los actuales estados Anzoátegui y Monagas obligaron a mudarla al territorio del hoy estado Delta Amacuro, donde también fue objeto de constantes ataques que pusieron en peligro su existencia.
El 22 de mayo de 1764, la ciudad es trasladada definitivamente a la zona más angosta del Orinoco, 100 kilómetros aguas arriba de su primer emplazamiento, donde fue bautizada con el nombre de Santo Tomé de la Nueva Guayana de la Angostura del Orinoco.
Esta última fundación fue ordenada por el Rey de Castilla, Don Carlos III, quien el 4 de junio de 1762 había dictado un Real Título que autorizaba la tercera mudanza de la ciudad hacia el área más estrecha del río, donde se levantaría un poblado fortificado y edificado al que deberían mudarse los habitantes y soldados aún residentes en la segunda fundación de esta localidad.
Este último traslado permitió consolidar una ciudad altamente defendible, que sirviera más adelante como capital administrativa a la región Guayana, que había sido reducida a comandancia militar desde 1731.
Santo Tomé de la Nueva Guayana de la Angostura del Orinoco conservó este nombre durante 80 años y en ese tiempo fue escenario de grandes hechos históricos, como el Congreso de Venezuela de 1819, en el que el Libertador Simón Bolívar dictó el discurso en el que sentó las bases políticas de la creación de la Gran Colombia y en el que se aprobó también la Ley Fundamental de Colombia. Esta norma ordenó la unión político-administrativa de Nueva Granada y Venezuela, además de la provincia de Quito, hoy Ecuador.
