Aplicar la misma solución a diferentes problemas es un error común, no solo entre los humanos sino también en nuestro sistema inmunológico. Inundar una herida con glóbulos blancos que provocan inflamación puede ser útil para combatir la infección, pero cuando el sistema inmunológico intenta aplicar esta “solución” a un propósito diferente (combatir el cáncer) puede terminar ayudando al crecimiento del tumor.
En un estudio publicado en 2023, un equipo de investigadores, encabezado por la profesora Ayelet Erez del Instituto de Ciencias Weizmann, ha revelado cómo los tumores cancerosos utilizan esta respuesta inmunológica para su propio beneficio mientras matan de hambre al cuerpo de su anfitrión, un efecto devastador conocido como síndrome de desgaste. Los científicos proponen un método para predecir la pérdida de peso causada por el cáncer y señalan el camino hacia el desarrollo de posibles tratamientos.
Desde hace mucho tiempo se sabe que los tumores cancerosos reprograman los procesos metabólicos dentro y fuera de ellos mismos para obtener un suministro constante de nutrientes esenciales. Por eso, los tratamientos contra el cáncer actuales incluyen moduladores metabólicos que bloquean esta reprogramación.
Pero en los últimos años, los investigadores se han dado cuenta de que el cáncer puede alterar los procesos metabólicos de manera sistémica, es decir, en todo el cuerpo del paciente. Una de las graves consecuencias es el síndrome de desgaste, una pérdida rápida de peso que no está relacionada con la dieta del paciente y que no se puede compensar con una ingesta calórica elevada. Este síndrome se presenta en pacientes con cáncer cuyo metabolismo corporal está muy desequilibrado.
Tejido hepático de un ratón hembra con cáncer de mama. Las células del sistema inmunitario (grupos de células oscuras, marcadas con flechas) penetran en el hígado durante los primeros días de la aparición del tumor (Instituto Weizmann)
Tejido hepático de un ratón hembra con cáncer de mama.
Las células del sistema inmunitario (grupos de células oscuras, marcadas con flechas) penetran en el hígado durante los primeros días de la aparición del tumor (Instituto Weizmann)
El hígado es un centro metabólico central que detecta los cambios metabólicos y responde a ellos, por lo que el nuevo estudio, dirigido por Omer Goldman, del equipo de investigación de Erez en el Departamento de Biología Celular Molecular de Weizmann, exploró la conexión del hígado con el cáncer.
Los investigadores se propusieron comprender si un cáncer que crece en órganos remotos afecta a los procesos del hígado y de qué manera, y qué consecuencias podría tener para el tumor. Para ello, Goldman hizo un seguimiento de los cambios metabólicos en modelos de ratón de cáncer de mama y de páncreas humanos, centrándose en el ciclo de la urea, una serie de reacciones bioquímicas que tienen lugar en el hígado. En este ciclo, el exceso de nitrógeno se transfiere al hígado en forma de amoníaco y luego se convierte en urea para ser excretado del cuerpo en la orina.
En un estudio de 2018 sobre niños, el equipo de Erez, junto con colegas de Israel y del extranjero, descubrió que los niveles bajos de urea en la orina podrían indicar la presencia de cáncer. Esto puede suceder cuando el cáncer se reserva para sí el valioso nitrógeno (un componente básico de todos los aminoácidos del cuerpo), lo que deja menos desechos nitrogenados para ser expulsados en forma de urea.
En la presente investigación, los científicos identificaron por primera vez la etapa en la que el cáncer comienza a interferir en el metabolismo hepático. “A los pocos días de la aparición del cáncer, detectamos una disminución en la actividad del ciclo de la urea”, afirma Goldman.
“Como resultado, los aminoácidos se acumulaban en la sangre de los ratones, en lugar de descomponerse en el ciclo. El tumor estaba utilizando estos aminoácidos para ensamblar su ARN y ADN. Como resultado del fallo del ciclo de la urea, también se acumulaba un exceso de amoníaco, lo que perjudicaba la capacidad de las células inmunitarias para combatir el cáncer”.
Descubriendo un caballo de Troya en el hígado
El siguiente reto fue revelar exactamente cómo el cáncer reprograma los procesos metabólicos en el hígado. Los científicos descubrieron que justo en el momento en que aparecieron los cambios metabólicos, ciertos tipos de células inmunes comenzaron a infiltrarse en el hígado. Se trataba de glóbulos blancos liberados al torrente sanguíneo como parte de la respuesta inflamatoria destinada a combatir el cáncer. En particular, a medida que el cáncer avanzaba, el hígado se llenaba de grandes cantidades de glóbulos blancos maduros y activos llamados neutrófilos y monocitos.
Para entender la conexión entre la afluencia de glóbulos blancos y el metabolismo hepático, el equipo de investigación secuenció moléculas de ARN extraídas de células hepáticas en diferentes etapas de la enfermedad.
Su análisis reveló que, a medida que aumentaba el recuento de glóbulos blancos, el hígado dejaba de producir una proteína llamada HNF4-alfa (conocida como un regulador maestro de los procesos metabólicos) y disminuía su producción de albúmina, que es crucial para prevenir la hinchazón y las fugas de los vasos sanguíneos. Cuando los niveles de estas proteínas en el hígado disminuyeron, los ratones comenzaron a perder peso.
Mediante terapia génica, los científicos lograron restablecer la producción de HNF4-alfa en el hígado de los ratones y sus niveles se mantuvieron altos. Como resultado, los ratones no perdieron peso, sus tumores se redujeron y las tasas de supervivencia mejoraron.
Estos hallazgos aportaron pruebas sólidas de que el síndrome de desgaste está causado, al menos en parte, por una disminución del regulador metabólico maestro HNF4-alfa, provocada por las células inmunes que se infiltran en el hígado. La investigación genera esperanzas de que en el futuro sea posible prevenir o incluso tratar este síndrome, por ejemplo, con medicamentos que estimulen la función de HNF4-alfa o contrarresten los efectos de su disminución.
Con información Infobae
